人體內(nèi)有大量的細菌和其他微生物，它們統(tǒng)稱為微生物群或微生物群，它們對我們的健康有重要的功能，包括我們的消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。最近的創(chuàng)新帶來了更好的測序技術和生物信息學，導致人類微生物組研究尤其是腸道研究的顯著增加。

然而，只有少數(shù)微生物被確定直接啟動腫瘤發(fā)生或扭曲免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生腫瘤許可環(huán)境。在過去的二十年中，對人類微生物群及其在個體內(nèi)和個體間的功能的研究揭示了以微生物群為重點的健康和疾病策略。

圖1:胃腸道器官細菌相關腫瘤發(fā)生機制。a|幽門螺桿菌通過HopQ與胃上皮細胞結合，并參與特異性細胞癌胚抗原相關細胞粘附分子(CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6)。其毒力因子細胞毒素相關基因A (CagA)由cag- IV型分泌系統(tǒng)(cag-T4SS)產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)Wnt -β-catenin通路，調(diào)控細胞增殖和凋亡。在轉運到細胞核后，β-catenin被T細胞因子/淋巴細胞增強因子家族(TCF/LEF)轉錄因子募集，調(diào)控大量靶基因的表達. b|Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)及其相關的金屬蛋白酶毒素Bacteroides fragilis毒素(BFT)破壞腸細胞緊密連接并導致E-cadherin的分裂，觸發(fā)信號級聯(lián)誘導MYC表達和細胞持續(xù)增殖。ETBF脂多糖(LPS)還通過toll樣受體4 (TLR4)信號傳導和JmjC結構域組蛋白去甲基化酶2B (JMJD2B)的表達增加編碼一些干性轉錄因子的基因的表達，如性別決定區(qū)Y-Box 2 (SOX2)和Nanog同源盒(Nanog)。c|艱難梭菌毒力因子TcdB激活Wnt - β連環(huán)蛋白信號。其機制尚不是全部清楚(虛線箭頭)。通過其糖基轉移酶結構域，TcdB還通過NADPH氧化酶(NOX)復合物的組裝和激活誘導壞死，導致細胞內(nèi)產(chǎn)生高水平的活性氧(ROS)。d| pks+大腸桿菌產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌蛋白，其誘導鏈間交聯(lián)和雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生特異性和其自己的突變特征.

圖2 |胰腺和肺部細菌相關的腫瘤發(fā)生。雖然以前被認為是無菌的，但最近的研究支持了微生物群在胰腺癌和肺癌中的作用。a|在胰腺導管腺癌(PDAC)中，與健康個體相比，腫瘤的發(fā)展與口腔生態(tài)失調(diào)有關，牙齦卟啉單胞菌的豐度增加，而鏈球菌的豐度減少。短期生存患者胰腺腫瘤微生物組的組成(富含梭狀芽孢桿菌和擬桿菌)與腫瘤內(nèi)髓源性抑制細胞(MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞;CD4+ FOXP3+ T細胞)，以及細胞毒性CD8+ T細胞的減少。b|在非小細胞肺癌(NSCLC)中，肺炎衣原體及其屬(普雷沃氏菌、鏈球菌和細絡菌)等特定菌種的富集可導致磷酸肌肽3激酶(PI3K) -磷酸肌肽依賴蛋白激酶1 (PDPK1;也稱為PDK1) -AKT信號。肺微生物群配體可以提高骨髓細胞的白細胞介素-1β (IL-1β)和IL-23水平，激活和擴增肺常駐T輔助17細胞(TH17細胞)和γδ T細胞，從而驅動炎癥并進一步促進腫瘤生長。

圖3 |乳腺癌和前列腺癌的微生物群腫瘤相關特征。性激素(雄激素、雌激素和孕激素)是膽固醇的衍生物，由生殖腺和腎上腺皮質(zhì)通過一系列酶促反應合成。性激素的代謝會受到腸道菌群的影響。a|在乳腺癌臨床前模型中，核梭桿菌可以定植腫瘤，增強腫瘤發(fā)生并減少T細胞浸潤。短鏈脂肪酸(SCFAs)和石膽酸(LCA)是微生物來源的腸道代謝物，在組織樣本中下調(diào)。baiH是一種細菌基因，它編碼從原膽汁酸如鵝去氧膽酸(CA)中產(chǎn)生LCA的關鍵酶。LCA通過TGR5誘導乳腺癌細胞氧化磷酸化(OXPHOS)，抑制上皮細胞向間充質(zhì)細胞(EMT)轉化，增強抗腫瘤免疫。b|在前列腺癌中，臨床前模型和接受雄激素剝奪治療(ADT)后復發(fā)的去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中都富含Ruminococcus spp。Ruminococcus spp 從孕烯醇酮合成脫氫表雄酮(DHEA)，導致血液中睪酮水平升高。在前列腺癌小鼠模型中，給予瘤狀球菌可促進腫瘤生長。不同的腸道微生物群成員，如嗜粘液Akkermansia muciniphila，在前列腺癌患者中豐度較低，但在ADT上富集，并可能通過促進免疫細胞浸潤腫瘤來促進ADT的抗腫瘤作用。

微生物群在腫瘤發(fā)生中的作用在過去二十年中引起了相當大的關注，但該領域仍然充滿了相關的觀察和關聯(lián)，其數(shù)量遠遠超過該領域的機制研究。臨床前模型更忠實地概括了人類癌癥遺傳學和人類微生物組，現(xiàn)在有了人源化非生物小鼠模型的進展。然而，在這些研究中，人類飲食和環(huán)境暴露仍然是未被充分探索的變量。不僅研究模型面臨挑戰(zhàn)，而且微生物組研究患者材料的收集也面臨挑戰(zhàn)，特別是對于微生物量低的腫瘤。收集外科腫瘤標本并保存它們所需的時間可能導致特定細菌的損失，例如專性厭氧菌在氧氣存在下死亡。此外，當組織被冷凍或包埋在石蠟中時，它可能會被環(huán)境、非腫瘤特異性微生物污染。這一點，以及錯誤識別微生物讀數(shù)和夸大微生物讀數(shù)，都是微生物組科學家面臨的重大問題。開發(fā)方法來解決這些問題，從樣品中分類真實與虛假的微生物信號仍然是該領域的一個挑戰(zhàn)。

然而，該領域仍有許多有待發(fā)現(xiàn)的地方。隨著微生物實體和微生物衍生小分子檢測方法的改進，微生物組科學在癌癥的預防、檢測、診斷和治療方面具有巨大的潛力。